上海市第一人民医院骨肿瘤科正在开展一项:基于分子分型的骨肉瘤精准治疗策略:前瞻性、单中心、单臂伞式临床研究。该研究已经获得本院医学伦理委员会的批准(院伦审[2021]042号),并且在中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR2000036618),计划招募60例骨肉瘤患者。 研究简介: 骨肉瘤是青少年原发恶性骨肿瘤中最常见的一种,由于肿瘤的个体化差异,部分患者(约30%患者)对现有的化疗方案并不敏感,这部分患者复发转移的风险远远高于较化疗敏感患者(坏死率90%以上患者),危及生命。为了解决个体化差异的难题,上海市一骨肿瘤科经过多年研究发现并提出了骨肉瘤分子分型,并在此基础之上启动了全球第一个基于分子分型的骨肉瘤精准治疗策略——一项前瞻性、单中心、单臂伞式Ⅱ期探索性临床研究。 本研究首先对晚期骨肉瘤患者的手术标本进行多组学检测,然后结合多种数据分析方法,将骨肉瘤患者分成若干亚型,从而采取相应靶向的治疗策略(试验组),本研究打破了以往骨肉瘤治疗手段单一的局限,对不同发病驱动原因的骨肉瘤进行精准治疗。我们由衷期待本项临床研究能够取得良好的结果,为骨肉瘤患者提供全新的治疗手段。 如果您符合以下所有条件,将有可能入选该研究: 年龄在8-70岁之间,性别不限; 组织学确诊为原发性骨肉瘤; 局部晚期、复发、转移性骨肉癌、难治性骨肉瘤(现有所有治疗均失败),不能用根治性手术治疗患者; 主要器官功能基本正常; 受试者自愿加入研究,签署知情同意书,依从性良好,并配合随访。 研究医生会对您进行详细检查,如果您符合该研究的要求并自愿参加,您将接受相应的治疗和随访,您将获得以下获益: 免费获得深度多基因检测和分析; 部分免费的治疗药物并用于骨肉瘤治疗; 接受研究相关检查; 获得适当的交通补助。 如果您有意愿了解该研究更详细的情况,请咨询以下专业人士: 研究科室 联系人 门诊时间 骨肿瘤科 华莹奇 副主任医师 周五上午骨科专家门诊 王崇任 主治医师 周二下午骨科门诊 地址:上海市第一人民医院虹口北院门诊4楼诊室 研究助理:李婷(13844638117)
近日,“魏则西事件”一石激起千层浪,“百度医疗广告”、“莆田医院”、“免疫治疗”等关键词再次成为大众关注的焦点,作为专业从事骨与软组织肿瘤的医疗单位,有必要来谈谈事件中的疾病本身--滑膜肉瘤。滑膜肉瘤是一种起源不明,细胞分化程度低,恶性程度高的间叶恶性肿瘤,好发生于年轻的人群。因为滑膜肉瘤非常容易通过淋巴或者血行发生远处转移,所以仍属于预后较差的肿瘤。然而,是否诊断为滑膜肉瘤就不可救药?或乱了方寸不知到何处求医?我们先来看看数据,文献中,滑膜肉瘤的5年生存率在60%左右,从我们中心收治的患者统计,无转移的滑膜肉瘤患者5年生存率约为50%,也就是说有很大一部分患者通过规范化治疗,还是可以达到治愈。那么,滑膜肉瘤的正规治疗模式是怎样的?手术切除是治疗滑膜肉瘤最重要的手段,完整将肿瘤连同周围组织切除,达到根治性切除,对于降低局部复发率和远处转移率具有重要的意义。对于肿瘤分期较高,外科边界较复杂的病人,可以辅以术后放疗。化疗对于滑膜肉瘤的治疗非常重要,众多的研究表明,滑膜肉瘤属于化疗相对敏感的肉瘤,因此,对于肿瘤较大,位置深,生长速度快的肿瘤,可考虑手术前进行新辅助化疗。术后再继续进行辅助化疗,一般为六个周期。通过如上的规范化治疗,许多患者可达到治愈,滑膜肉瘤远没有报道中的那样可怕,在今日的医学条件下,不再是一种绝症。魏则西是一个发现肿瘤时就已发生了转移的病例,这样的病人,占所有病例的10-15%左右,发生转移的病人,临床治愈率确实较低。目前的治疗手段主要以化疗和靶向药物为主的全身治疗,通过化疗,患者的中位生存时间可达到22个月,也就是说,尽管发生转移,有一半的患者还是能存活2年左右的时间,人们不禁要问,最后还是无法治愈,这段时间有什么意义呢?我们接下来看看“魏事件“中的焦点关键词:免疫治疗。免疫治疗在近几年中频频出现在大众的视野,被主流媒体多次提及为“十大科技进展”、“癌症治愈的希望”等等,它的本质是利用各种手段导入外来或者激活自身的抗肿瘤免疫,达到杀灭肿瘤细胞的目的。此次事件中,通过各大媒体的曝光,称魏则西接受的是“疗效被夸大”、“国外已淘汰”的免疫治疗-- DC-CIK细胞治疗,一时间,“免疫治疗”似乎又成为一种“忽悠”。那么,免疫治疗到底是不是一种有效的肿瘤治疗手段?我们必须从专业的医学角度做正确的解读,过度夸大或者一概否定,都是不正确的。诚然,魏则西所接受的确实是较早期,特异性不高的免疫治疗,并且缺乏对滑膜肉瘤有效的徇证医学证据。然而,免疫治疗在滑膜肉瘤治疗研究中,确实展现了不俗的疗效。例如,有一种以针对NY-ESO-1抗原的T细胞疗法,临床试验获得了较好的效果(如下图)。此外,免疫检查点抑制剂PD-1/PD-1L针对软组织肉瘤包括滑膜肉瘤的临床试验也正在进行中,我们有理由相信,这些药物将有可能提高滑膜肉瘤的治愈率。在这些新药上市之前,如果化疗或者靶向药物可以延长患者的生命,那么就有可能为这些患者提供新的机会。例如,目前国内正在进行的一项三期临床试验(http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NzY5NTEwNQ==&mid=405164309&idx=1&sn=73cab24f3d44956b8777e16fb2e99322#rd,或长按文末二维码),一种新的靶向药物针对滑膜肉瘤也展现了较好的疗效,有一部分患者已经获益,这些治疗的手段都是患者可以考虑的。魏则西的悲剧一方面是选择了缺乏徇证依据的治疗手段,另一方面,则体现了患者本人对医学和治疗不恰当的期望,至上海北京等地多处求医,没有得到医生可以治愈的承诺,这是实事求是的回答,然而他因此放弃了正规的治疗,转而铤而走险,不得不说,也反映出如今医学科普、大众医学知识较薄弱的另一面。也许当下医学还未有最完美的治疗手段,但不管什么疾病,我们都希望患者能从正确的渠道获得正确的信息,从而找到对口、专业的诊疗机构就诊,希望每一个患者都得到最合适的治疗。参考文献:1. Vlenterie M, Ho VK, Kaal SE, Vlenterie R, Haas R, van der Graaf WT. Age as an independent prognostic factor for survival of localized synovial sarcoma patients. Br J Cancer. 2015;113: 1602-1606.2. Robbins PF, Morgan RA, Feldman SA, et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol. 2011;29: 917-924. 本文系华莹奇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
许多癌友和家属都十分害怕肿瘤转移,认为一旦发生了转移,就“到头了”,的确,目前医学对于癌症发生转移后有效的治疗手段较少,然而是不是发生了骨转移性肿瘤就到了绝望的地步呢?我们先来看两个病友的案例。病友案例第一位女性病友,65岁,3年前患直肠癌,做了手术, 1个多月前感到背部疼痛,左腿发麻没力气,到医院做了检查发现胸椎的转移癌,肿瘤压迫了脊髓神经。患者及家属考虑到已处于肿瘤晚期,觉得手术已经没有意义,就仅仅做了做止痛治疗。但是患者的疼痛越来越重,止痛药的效果也越来越弱,没过多久发现除了两腿越来越无力,大小便也出现了障碍,很快患者就出现了截瘫症状,生活不能自理,终日卧床,需要人照顾,2个月后发生肺部感染去世。第二位病友,男性,60岁,1年前查出肺癌,做了手术治疗,一直很注意定期复查,有一次门诊随访时检查发现腰椎转移癌,椎体都有破坏,即将影响脊髓神经,经过与病人及家属解释病情,沟通手术和不手术可能出现的各种情况后,决定接受腰椎肿瘤切除+椎管减压内固定术,术后腰背部疼痛明显缓解,下肢感觉运动功能正常,不但生活能够自理,而且仍然可以进行社交活动甚至出门远行。患者在术后9个月时肺癌复发发展导致呼吸衰竭去世。这两个病例的共同点是同样是老年患者,处于癌症晚期,发生了骨转移。不同之处在于后者比前者不仅延长了生存期,而且后者的生活质量有了很大的改善。因此我们可以看到,即使是骨转移癌,积极的处理仍可以给患者带来益处。那发生骨转移瘤的患者究竟会有什么症状呢?疼痛是最主要,影响最大的症状。引起疼痛的原因包括肿瘤破坏骨质和分泌各种炎性因子刺激等。疼痛随肿瘤发展进行性加重,甚至可以达到药物难以控制的全身疼痛。强烈的疼痛可以使患者进入抑郁的状态。精神不济,郁郁寡欢,寝食难安,致使身体和精神的双重崩溃。脊柱的转移瘤可以压迫中枢神经导致肢体的瘫痪,使患者失去活动能力而长期卧床。其他并发症还包括病理性骨折、肢体肿胀、尿潴留、肠梗阻等。以上这些症状都会间接地加速患者的死亡。哪些病人需要进行手术治疗?一、如果骨转移发生在重要的部位,例如脊柱,不处理会发生压迫神经瘫痪的风险,那么就建议要积极地处理。二、骨转移破坏骨头造成了骨折,最常见的有股骨,肱骨等位置,也是需要手术来经行固定,因为这种骨折不像外伤性骨折能够自已生长。当未发生骨折但是骨骼破坏很大,很可能即将骨折时,也应该预防性进行手术。三、如果是全身只有一处骨骼有转移,那么这时积极的手术仍有可能给患者带来治愈的机会。骨转移癌的手术原则是简单为主,通过简单的手术,以上情况都可以获得疼痛缓解和骨固定,可尽快地恢复生活。当然也不是所有的骨转移瘤患者都适合手术治疗。身体一般情况较差,肺部或脑部有多发转移灶的,不能承受手术创伤的患者不适合手术切除。全身多发骨转移瘤的也不是每处病灶都需要手术切除。这类患者可以考虑接受一些微创或全身治疗,参考前篇所述。总之,手术切除是最简单,最直接,最有效的骨转移癌治疗方法。手术能明显缓解症状并改善生活质量。对发生骨转移的癌症患者的忠告是:及时到专科的骨肿瘤科就诊,为病友提供个体化、综合化的治疗策略。
骨骼常是多种恶性肿瘤最常见的转移部位,全身骨骼都有可能发生转移。有些部位的骨转移瘤发展快体积大,周围重要的血管神经较多,常成为临床治疗的难题。外科手术切除通常是首选的治疗方法。但是经过一次或数次手术切除后再次复发的转移病灶与初发的病灶相比,通常范围更大,与正常组织之间的边界更加不清,这和前次手术在切除肿瘤的同时也破坏了正常的生理屏障有关。随着肿瘤复发次数增加,手术难度也显著提高。有时复发的肿瘤让医生和患者都感到绝望和束手无策。随着医学技术的进步,近年来出现了不少微创或无创的治疗手段为无法进行外科切除的骨肿瘤带来了新的希望。其中超声聚焦治疗是打破治疗困境的一个新方向。超声聚焦治疗(HIFU)是使用超声波发生仪产生多束超声波聚焦聚焦在肿瘤目标区域产生热效应,对肿瘤组织进行杀伤。目标区域能在0.5-1秒内形成一个70℃~100℃高温治疗点,是治疗点得肿瘤组织因热效应和空化效应产生凝固性坏死,失去增殖、浸润、和转移能力。类似于利用聚焦镜聚集阳光可以产生巨大能量来生火的原理。有大量的科学文献证明HIFU刀在临床应用中能够有效地杀灭肿瘤,抑制肿瘤增殖,极大地降低肿瘤的转移率,明显延长了患者的生命。最初HIFU刀应用于治疗妇科肿瘤,如子宫肌瘤、宫颈癌等,基于在妇科肿瘤治疗的成功经验,后被广泛地扩展应用于各系统的肿瘤治疗。骨科的恶性肿瘤具有边界不清,切除困难,易发生局部复发转移等特点,尤其是经手术切除后再次复发的病灶,正常的解剖屏障并打破,肿瘤范围难以确定,成为了外科治疗的一大困扰。有越来越多的研究表明利用HIFU刀在治疗骨肿瘤方面也有显著的效果。HIFU刀也属于物理治疗的一种,与微波等物理治疗不同,HIFU刀只对聚焦区域产生热效应,并不会损伤周围正常的组织。但是HIFU刀是由B超定位目标区域,由于B超没有测温功能,使医生在治疗过程中对目标区域的温度和范围并没有精确的控制,常会误伤邻近肿瘤的神经等正常结构。改良的磁共振引导下的超声聚焦治疗(MRgFUS)则将超声聚焦治疗与磁共振的测温功能完美地结合在一起,使医生在治疗中能够实时地检测局部温度,不但能进一步提升对肿瘤的治疗效率,更能降低热效应对周围正常组织的误伤率。大多数患者在接受MRgFUS治疗后都感觉疼痛明显缓解,术后数天内治疗区域肿瘤组织会发发生坏死,肿瘤体积都能明显缩小。虽然现阶段超声聚焦治疗对某些特殊部位的肿瘤仍存在一些局限性。但是其无创性和对肿瘤不分种类的杀伤效果依然具有巨大的优势和吸引力。一些无法适用MRgFUS治疗的肿瘤包括一些在超声波发生仪和肿瘤之间有其他物体(通常情况下是自身的骨骼)遮挡的或肿瘤周围有金属假体,内固定等导热材料的肿瘤,这些情况都会对热效应效果产生极大干扰。遇到这种情况,可以选择使用穿刺射频消融治疗方法。射频(radiofrequency RF)治疗技术是通过特定穿刺导针精确输出超高频电波,使局部组织产生局部高温,起到热凝固或使肿瘤消融萎缩作用。最早射频消融技术用于经导管治疗心律失常等心脏病,后逐渐扩展应用于椎间盘突出和骨肿瘤治疗。与超声聚焦治疗相比,采用了不同机制产生了同样的热效应杀伤肿瘤组织。同时遇热凋亡的肿瘤细胞裂解后其内的各种抗原也可激活自身的免疫系统,进一步攻击肿瘤细胞。临床研究表明在射频消融点附近的肿瘤组织发生明显坏死液化,反复多次的治疗还可控制较大肿瘤的范围和生长速度。而其创伤就和打针针孔一样大小,治疗当天就能下床活动。如在CT或X线引导下进行穿刺则可大大提高治疗的准确度。前两种方法都是通过高温热效应治疗肿瘤,那低温对肿瘤有没有效果呢?答案是肯定的。冷冻消融术是一种应用冷冻消除靶组织的医疗技术。追溯医学史,冷冻治疗最早出现在3500多年前的皮肤病治疗中,人类从那时就已经了解到了极低温对组织的破坏作用。真正“现代”冷冻治疗的建立开始于20世纪90年代末,主要归功于下列两方面的进展:影像技术与新的制冷设备。由于超声、CT的广泛应用,在影像技术的监测与引导下,可准确插入冷探针,实时观察冷冻的进程,精细控制冷冻范围,从而保证有效地冷冻靶组织,而不损伤或最大限度减少损伤正常组织。和射频消融技术类似,冷冻技术从经导管治疗心脏病扩展至妇科、胃肠科及骨肿瘤。适用于对高温射频引起剧痛不耐受的患者,治疗对于肿瘤周围的神经血管的连带损伤也更小。随着工程学和医学的进步,新治疗技术呈现井喷式的发展,为骨转移瘤的患者带来了福音。微创化,有效杀灭和精确制导是非手术外科治疗的主要发展方向。就目前而言,手术切除仍是首选的主要治疗手段,但是对于手术无法切除的肿瘤,利用微创治疗同样能达到类似的治疗目的,极大地改善生活质量。小贴士:上海交通大学附属第一人民医院骨肿瘤科是专业从事骨肿瘤的诊疗中心,常年开展各类微创治疗技术,包括射频消融技术,冷冻消融技术,磁共振介导超声聚焦治疗等,根据患者不同的情况制定个体化的治疗计划,最大程度减轻痛苦,改善生存质量。
一、骨癌症状:骨癌是一种恶性骨肿瘤,其类型多样如骨肉瘤、多发性骨髓瘤及骨转移瘤等。由于其生长较快,骨癌早期症状常表现为肢体明显肿胀、压痛,甚至皮肤发热,血管怒张等。其中以疼痛最为突出,初期为间歇性,后变为持续性,休息和制动不能减轻,并且在安静休息时,疼痛感更甚。常见的骨癌早期症状主要有: 1、在骨的表面可触及一个硬的肿块,伴痛或不痛。 2、骨和关节疼痛或肿胀,且常有夜间加重现象。并且此类症状不一定与活动有关,疼痛可仅在受压时感到疼痛,亦可为持续性疼痛。 3、自发性骨折,多系肿瘤生长使骨结构发生改变,承力作用变弱所致。 4、发热、体重下降、疲劳和活动能力下降等,此类症状亦可发生于骨癌晚期。 另外,如出现下列情况亦应其为骨癌早期症状的可能,建议及早就医并做相关检查明确诊断,以免贻误治疗。 1、出现不能解释的背痛,且经治疗无效者,应检查脊柱有无肿瘤。 2、无明显原因出现一处或多处骨折,在治疗骨折后应检查有无骨肉瘤或骨质疏松症。二、骨癌诊断:临床上,骨癌断和其他的恶性肿瘤断相比还是相对比较简单的,单单的根据临床检查即可作出初步诊断。其诊断意义在于鉴别骨瘤胃良性、低度恶性与高度恶性,骨癌诊断与患者发病年龄、性别、发生部位以及详细病史有极密切的关联。骨骼癌肿位于表浅部位时,通过X线即可观察确诊,有的则需要进行多步骤骨癌诊断,包括结合临床、X线、病理、综合分析,才能最终确诊。 (一)全身反应:急性炎症患者体温常升高, 白细胞计数增多, 良性骨肿瘤病人体温正常,血象正常。某些恶性骨肿瘤如未分化网状细胞肉瘤或生长迅速的恶性肿瘤有体温升高和白细胞计数增多的表现。急、慢性炎症和骨结核病人血沉多增快,良性骨肿瘤血沉多正常,恶性骨肿瘤病人血沉常增快。 (二)发展过程:炎症在发展到一定程度或经过抗炎治疗逐渐消退,某些良性骨肿瘤在发展到一定程度后可停止发展,恶性骨肿瘤则继续发展破坏,自行停止或消失者极为罕见。 (三)局部触诊:炎症常产生脓肿,一般质软, 波动明显。骨肿瘤一般多较坚硬或硬韧,触之有实体感,边境多清楚,其墓底多与骨粘连而不能移动。但某些血管丰富或有出血的恶性肿瘤也可有波动感。 (四)穿刺;脓肿穿刺多可吸出脓液, 脓液培养或涂片染色有时可查出化脓菌。肿瘤穿刺则仅能吸出血液,用粗针头穿刺有时可吸出肿瘤组织碎片。 良性骨肿瘤也应与恶性骨肿瘤鉴别,因二者的预后和治疗方法各不相同。鉴别要点主要有以下四方面: (一)全身反应:良性骨肿瘤和恶性骨肿瘤除在体温、 血象、 血沉方面有区别外,前者病人一般情况好,疼痛较少,后者则病人消瘦、贫血、疼痛明显,晚期多有明显的恶病质。 (二)发展速度;良性骨肿瘤一般发展缓慢, 有的发展到一定年龄即停止发展。恶性肿瘤则发展迅速,甚至形成巨大肿块,表面静脉怒张。 (三)有无转移:良性骨肿瘤一般均不发生转移,原发恶性骨肿瘤则比较容易发生内脏和其骨转移。(四)x线所见;良性骨肿瘤的界限多比较清楚,与正常骨质之间常有明确的分界线,一般无骨膜反应,如有反应,骨膜新骨也比较规则、整齐。恶性骨瘤则边界不清楚,与正常骨质之间分界不清,骨膜反应紊乱,甚至形成日光放射状。
不同的肿瘤应选择不同的化疗。主要依据肿瘤的生物学特性及对抗肿瘤药物的敏感性来选择。如骨肉瘤是以大剂量甲氨喋呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺为主的化疗。而尤文肉瘤则是以长春新碱、阿霉素、放线菌素D、环磷酰胺和Vp-16为主的联合化疗。一、化疗药物(一)相关概念1、细胞周期:指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程,可分为G1期(主要进行细胞体积的增大,并为DNA合成作准备。不分裂细胞则停留在G1 期, 也称为G0 期)、S 期(DNA 合成时期)、G2期(细胞分裂准备期,继续RNA和蛋白质的合成)、M 期(细胞分裂期)。2、增殖细胞群:指处于细胞周期中按指数不断分裂的细胞,这部分细胞占肿瘤全群的比例称生长比率(growth fraction,GF)。GF值越大,肿瘤生长越迅速,对药物越敏感。反之,亦然。3、静止细胞群:即G0期细胞。指暂不增殖的后背细胞。当增殖细胞群的细胞被大量杀灭后,这类细胞即可补充。G0期细胞是肿瘤复发的根源。4、无增殖能力细胞群:细胞不具备增殖能力,最终老化死亡。(二)作用机制在恶性骨肿瘤的化学治疗中,化疗药物通过抑制DNA合成、破坏DNA的结构与功能、抑制蛋白质的合成及改变机体激素平衡等多方面的作用,起到杀死肿瘤细胞的作用,从而达到临床治疗的作用。化疗药物通常杀伤增殖细胞群,GF值越大即细胞增殖周期愈短的肿瘤,对化疗愈敏感。(三)分类按作用原理分类1.抑制DNA合成(1)二氢叶酸还原酶抑制剂:使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,脱氧胞苷酸合成受阻而抑制肿瘤细胞DNA的合成。如甲氨蝶呤等。(2)胸苷酸合成酶抑制剂:阻止脱氧尿苷酸甲基化,使其不能转变为脱氧胸苷酸而抑制肿瘤细胞DNA的合成,如氟尿嘧啶等。(3)嘌呤核苷酸合成酶抑制剂:阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,从而抑制肿瘤细胞DNA的合成,如巯嘌呤等。(4)核苷酸还原酶抑制剂:阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,抑制肿瘤细胞DNA的合成,如羟基脲等。(5)DNA多聚酶抑制剂:影响DNA的合成,干扰DNA的复制,从而抑制肿瘤细胞DNA的合成,如阿糖胞苷等。2.抑制蛋白质合成(1)影响微管蛋白装配药:干扰肿瘤细胞有丝分裂时纺锤体的形成,如长春新碱等。(2)干扰核蛋白体功能药:抑制肿瘤细胞蛋白合成的起步阶段,如三尖杉酯碱等。(3)阻止氨基酸供应药:能降解血液中的门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺酸的供应,如门冬酰胺酶。3.破坏DNA的结构与功能(1)烷化剂:烷化基团与瘤细胞的亲核基团反应,与DNA发生交连而破坏DNA,如环磷酰胺。(2)金属化合反应剂:顺铂产生的二价铂可与DNA上的碱基交连而破坏DNA。(3)嵌入DNA干扰核酸合成剂:药物通过嵌入DNA的碱基对之间,干扰转录。如放线菌素D等。(4)拓扑异构抑制酶:使受损伤的DNA得不到修复,如羟基喜树碱。4.改变机体激素平衡:起源于激素依赖性组织的肿瘤,可通过改变机体激素的平衡状态而得到治疗,多用于骨转移癌。(1)直接或反馈作用剂:如应用地塞米松及甲羟孕酮酯治疗淋巴瘤及乳腺癌的骨转移。(2)阻断性激素受体作用剂:如他莫昔芬(三苯氧胺)阻断雌激素受体治疗乳腺癌、卵巢癌的骨转移。按细胞增殖周期分类1.周期非特异性药物(cell cycle non-specific agents,CCNSA) CCNSA可杀灭增殖细胞群中各期细胞,如烷化剂和抗癌抗生素。2.周期特异性药物(cell cycle specific agents,CCSA) CCSA仅对增殖周期中某一期有效。作用于S期的药物有羟基脲、氟氧嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代谢药。作用于M期的药物有长春新碱、长春碱。作用于G2期和M期的有紫杉醇。(三)常见化疗药物1.抗代谢药:该类药物在化学结构上与核酸代谢必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等类似,通过竞争作用而干扰核苷酸的代谢,阻止肿瘤细胞的增殖,属细胞周期特异性药物,主要对S期敏感。临床上用于骨肿瘤的主要有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。1)甲氨蝶呤(MTX):目前临床上多以大剂量甲氨蝶呤与甲酰四氢叶酸钙(HD-MTX-CF)解救的模式来应用此药。它是1972年由Norman Jaffe首先报道应用的,被认为是骨肉瘤治疗的转折点,这种化疗方法目前已成为骨肉瘤治疗的基本步骤。HD-MTX-CF的单药有效率在20%-30%。所谓大剂量MTX是指每次使用比常规剂量大100倍以上的MTX静滴,一般点滴4-6小时,从而达到克服肿瘤的耐药性,提高肿瘤组织的坏死率的目的。在滴注完后,必须采取解救措施,以免出现生命危险。甲酰四氢叶酸钙是四氢叶酸的类似物,进入体内,转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲烯四氢叶酸,可参与脱氧胞苷酸的合成,可以超越MTX的阻断部位,起到解救作用。在骨肉瘤治疗中,用量为200mg/kg或8—12g/m2(10岁以下12g/m2,10岁以上8g/m2)。2)氟脲嘧啶(5-Fu):该药在联合化疗中用于骨转移癌,特别是原发于消化道的肿瘤和乳腺癌效果较好。一般用法是每次300mg/ m2 ,连用5天,4周重复。2.烷化剂类:是最早应用于肿瘤化疗的药物。该类药物均具有活泼的烷化基团,通过烷化反应,取代DNA相应基团中氢原子,而产生细胞毒作用。一般被列为细胞周期非特异性药物。临床上用于骨肿瘤的主要有环磷酰胺、异环磷酰胺和丙氨酸氮芥。1)环磷酰胺(CTX):它没有直接的抗肿瘤作用,必须经肝细胞色素P450氧化酶活化成醛磷酰胺,后者在肿瘤细胞内再分解出磷酰胺氮芥而发生作用。适用于骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法是单药按1g/ m2 静推,定期重复,联合化疗和酌减。2)异环磷酰胺(IFO):它是环磷酰胺的同分异构体,作用机制与CTX相同,但抗肿瘤活性强于CTX。适用于软组织肉瘤和骨肉瘤及骨转移癌。用法是按2g/ m2 静滴,连用3-5天。3)丙氨酸氮芥(MEL):又称左旋溶肉瘤素,作用机制与氮芥一样,适用于尤文肉瘤、多发性骨髓瘤、乳癌等。用法:口服 0.25 (mg/kg/d),共4天,3周重复。静脉滴注,每次20-40mg,定期重复。3.抗生素:该类药物一般由放线菌或者霉菌产生,他们在化学结构上具有醌式的芳香结构,通过嵌合于DNA改变DNA模板而干扰mRNA的合成,属于细胞周期非特异性药物。1)阿霉素(ADM):它是从链霉菌株发酵液中提取的一种氨基糖苷类抗生素,抗瘤谱广,对S期细胞最敏感。适用于软组织肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤等。用法为60mg/ m2 分2天给药。对血液系统和心脏的毒性作用需引起注意。2)吡喃阿霉素(THO-ADM):该药作用机制与适应症与阿霉素类似,对阿霉素耐药的肿瘤细胞也有效。用法60mg/ m2 分2天给药,主要的毒副作用在血液系统,心脏毒性较阿霉素小。3)表阿霉素(EADM):与阿霉素的区别只是在氨基糖部分的4位羟基由顺式变为反式,疗效与阿霉素差别不大,其对心脏和骨髓的毒性明显降低。作用机制和适应症与阿霉素相似。用量是60-90mg/ m2 单次给药或40-50mg/ m2 分2天滴注。4)米托蒽醌(MIT):其化学结构与阿霉素相近,具有较强的抗肿瘤活性,与很多抗癌药有协同作用,不会产生交叉耐药。适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、各种急性白血病等。用法:8-14mg/ m2 ,3周重复,限制剂量在160 mg/ m2 。该药也有血液系统和心脏的毒性作用。5)更生霉素(ACTD):又名放线菌素D,是从一种放线菌发酵液中提取的。适用于尤文肉瘤、横纹肌肉瘤。用法:10-15ug/kg,连用5天为1疗程。可有血液及消化系统副作用。6)博来霉素(BLM):它与铁的复合物嵌入DNA,引起DNA单链和双链断裂。该药进入体内后,迅速广泛分布,尤以皮肤和肺部较多,因为该处细胞中酰胺酶活性低,博来霉素水解失活少。主要适用于食管癌、肺鳞癌、皮肤癌,恶性淋巴瘤等。用法是15mg/ m2 ,2次/周,4-6周为1个疗程。该药可引起肺纤维化和高热等副作用。4.植物药:是一类从植物中提取出的含有生物碱等抗肿瘤成分的药物,是细胞周期特异性药物,大部分作用于微管,阻止纺锤体的形成,将有丝分裂停止于中期;另有小部分作用于DNA拓扑异构酶,使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。1)长春新碱(VCR):它是从夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱,通过抑制微管蛋白的聚合而发挥作用,它还可使细胞增殖同步化,在其后数小时使用的其它化疗药物可以提高疗效。适用于尤文肉瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤。用法是0.03mg/kg/次,静脉给药。该药有神经系统毒性。2)依托泊苷(VP-16):又叫鬼臼乙叉甙。通过作用于DNA拓扑异构酶II,使DNA断裂后不能重新连接,从而发挥细胞毒作用。可用于治疗尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性瘤巴瘤、乳腺癌等。用量是60-100 mg/ m2,连用3-5天。3)替尼泊苷(VM-26):又叫鬼臼甲叉甙、威猛。一方面可以抑制胸腺嘧啶核苷合成,另一方面作用于DNA拓扑异构酶II,从而抑制DNA合成和有丝分裂。主要用于治疗恶性淋巴瘤、颅内恶性肿瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、急性白血病等。用量是100 mg/ m2,连用3天。可有消化系统、血液系统、过敏反应等毒副作用。4)紫杉醇(PTX):又称泰素,是一种新型的抗微管药物,可促进微管双聚体装配成微管而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化,而此种重组对于细胞生命周期和分裂功能是必要的。主要用于卵巢癌,乳腺癌,肺癌,消化道肿瘤等,用法是135-200 mg/ m2 静滴3小时,3周重复。该药可有过敏反应发生,化疗前应注意预防。5)泰索帝(TAT):是从欧洲紫杉的针叶中提取并加以半合成而获得抗癌药。它的作用机制、适应症与泰素相似,但效果略强。用法是75 mg/ m2 ,静滴1小时,3周重复。5. 激素类:临床上多用于血液系统的肿瘤、骨转移癌,也可用于控制化疗的毒副发应。1)肾上腺皮质激素:在肿瘤治疗的方面主要有:(1)治疗乳腺癌、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。(2)恶性肿瘤并发症,如高钙血症、颅内压增高、上腔静脉压迫综合症、脊髓压迫综合症和癌性高热。(3)化疗中保护骨髓造血功能,控制呕吐等不适。2)雄性激素:可以对抗雌激素的作用,主要用于控制晚期乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤。用法是丙酸睾丸素50mg,深部肌肉注射,2次/周,连用3个月。3)雌性激素:抑制体内雄激素水平,改变体内激素平衡,破坏肿瘤的生长条件。可用于治疗前列腺癌。用法是溴醋已烷雌酚,10mg/次,口服,3次/天。4)抗雄性激素:通过竞争性结合雄激素受体,阻止肿瘤对雄性激素的摄取。如氟他胺,适用于前列腺癌。5)抗雌性激素:三苯氧胺,又称他莫昔芬,为非甾体的抗雌激素药物。通过与雌激素竞争受体而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。用于乳腺癌的治疗。用量是20mg/天。6.其他1)顺铂(CDP):又叫顺氯氨铂。顺铂分子中的铂原子在抗肿瘤作用中有重要意义,它与DNA连形成交连而抑制癌细胞的增殖,属于细胞周期非特异性药物。只有顺式有作用,反式无效。顺铂在水溶液中会逐渐转化为反式和水解。适用于骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌。用法是80-120 mg/ m2 ,静脉或动脉滴注,定期重复。要注意水化利尿。顺铂可有泌尿系统和神经系统及过敏反应等毒副作用。2)氮烯咪胺(DTIC):在肝微粒体混合功能氧化酶作用下转化为具有烷化活性的产物,抑制DNA和RNA的合成,而发挥作用。适用于软组织肉瘤、恶性淋巴瘤。用法是:400 mg/ m2 ,连用5天。可有消化系统、血液系统、肝肾功能损伤等毒副作用,但较轻。局部刺激比较明显,应注意不要外漏。二、剂量强度Hryniuk等在80年代提出了剂量强度的概念,他们所指的“剂量强度”是不论给药途径、用药方案如何,疗程中单位时间、单位体表面积所给药物的剂量,用mg/ m2 /周来表示。“相对剂量强度”(Relative Dose Intensity RDI)则指实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。如为联合化疗,则可计算出几种药物的剂量强度及平均相对剂量强度。剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量,因此在临床化疗中,不论减低每次给药剂量,还是延长给药间隔时间,剂量强度均有所降低。动物实验治疗中可见,减低治疗药物的剂量强度,常明显降低完全缓解率及治愈率。Atsumasa等在1996年对两组骨肉瘤患者进行了回顾性研究,他们在性别、年龄、肿瘤部位、组织学分型上无明显差异。均采用HD-MTX、DDP、ADM化疗方案(OOS-B),只是剂量强度不同。结果发现剂量强度与5年生存率正相关。MTX的血浆浓度水平在不同病人有所不同,即使是同一病人,在不同疗程也不一样。这可能与年龄、肾脏对MTX的排泄能力等因素有关,同时也受到一些治疗因素的影响,如MTX的给药时间、水化程度等。通过对MTX血浆浓度水平的研究,若干组数据表明MTX的血浆浓度同肿瘤反应率及生存率呈显著的正性关系。ADM的剂量强度与肿瘤反应率和生存率也有显著联系。在人类肿瘤的临床化疗中,也已有很多资料证明化疗剂量强度与治疗效果明显相关。在临床治疗中,对有治愈可能的患者,应尽可能使用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。当然也不能盲目的追求疗效而不顾大剂量化疗带来的副作用。为获得最大限度的剂量强度,常采取以下措施:1)预先评估患者的承受能力,包括身体条件和经济条件。2)减少联合用药的品种,保证主要的强度。3)可适当应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、自身骨髓移植(ABMT)及外周血造血干细胞移植(PBSCT)等办法,来降低药物对血液系统地影响。
化学疗法就是利用能治疗疾病,但不导致病人死亡的化学物质治疗某种疾病。保罗·恩利希最先使用了这个名词,他是一所研究感染性疾病和血清研究所的所长。化疗的临床应用1.晚期或播散性肿瘤的全身化疗因对这类肿瘤患者通常缺乏其它有效的治疗方法,常常一开始就采用化学治疗,近期的目的是取得缓解。通常人们将这种化疗称为诱导化疗(Induction Chemotherapy)。如开始采用的化疗方案失败,改用其它方案化疗时,称为解救治疗(Salvage Treatment)。2.辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy)是指局部治疗(手术或放疗)后,针对可能存在的微小转移病灶,防止其复发转移而进行的化疗。例如骨肉瘤、睾丸肿瘤和高危的乳腺癌病人术后辅助化疗可明显改善疗效,提高生存率或无病生存率。3.新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy)针对临床上相对较为局限性的肿瘤,但手术切除或放射治疗有一定难度的,可在手术或放射治疗前先使用化疗。其目的是希望化疗后肿瘤缩小,从而减少切除的范围,缩小手术造成的伤残;其次化疗可抑制或消灭可能存在的微小转移,提高患者的生存率。现已证明新辅助化疗对膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、食管癌及头颈部癌可以减小手术范围,或把不能手术切除的肿瘤经化疗后变成可切除的肿瘤。4.特殊途径化疗(1)腔内治疗 包括癌性胸腔内、腹腔内及心包腔内积液。通常将化疗药物(如丝裂霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶、博来霉素)用适量的流体溶解或稀释后,经引流的导管注入各种病变的体腔内,从而达到控制恶性体腔积液的目的。(2)椎管内化疗 白血病及许多实体瘤可以侵犯中枢神经系统,尤其是脑膜最容易受侵。治疗方法是,通常采用胸椎穿刺鞘内给药,以便脑积液内有较高的药物浓度,从而达到治疗目的。椎管内常用的药物有甲氨喋呤及阿糖胞苷。(3)动脉插管化疗 如颈外动脉分枝插管治疗头颈癌,肝动脉插管治疗原发性肝癌或肝转移癌。合理用药原则尽管目前已有40余种常用的抗肿瘤药物,而且新药还在不断地发展,但欲取得好的疗效,还必须有合理的治疗方案,包括用药时机、药物的选择与配伍、给药的先后次序、剂量、疗程及间隔时间等,才能做到全面、合理、有效地选择联合化疗方案。通常联合化疗方案的组成要考虑以下原则:1.使用不同作用机制的药物,以便发挥协同作用;2.药物不应有相似的毒性,以免毒性相加,患者不能耐受;3.单一用药必须有效。化疗注意事项(1) 开始治疗前诊断必须明确,白血病、多发性骨髓瘤与恶性组织细胞瘤必须得到血液学和骨髓细胞学诊断。恶性淋巴瘤与其它各种实体瘤必须得到局部组织的病理诊断,化疗药物一般不用于诊断性治疗,更不能作为安慰剂使用,以免给病人造成不必要的损失。(2) 患者一般情况较好,血象及肝、肾功能正常,才能耐受化疗。凡有下列情况之一者,应慎重考虑药物的种类与剂量:【1】 年老体弱;【2】 以往经过多种化疗或与放疗同时进行;【3】 肝、肾功能异常;【4】 明显贫血;【5】 白细胞或血小板低于正常值;【6】营养不良、血浆蛋白明显减少;【7】 肿瘤骨髓转移;【8】 肾上腺皮质功能不全;【9】 有发热、感染或其它并发症;【10】 心肌病变等;【11】 慢性肺功能不全。化疗失败的原因1.病人方面骨髓与其它重要器官(肝、肾、心、肺等)的功能不全,患者的一般情况太差,不能耐受化疗。2.肿瘤方面原发或继发性抗药;增殖比率较低处于静止期细胞多;肿瘤的负荷过大,瘤细胞在1011 以上。3.药物方面选择性不强,对肿瘤和正常组织细胞的损伤差别不大;对GO期细胞无效或效力太差;不能作用于“避难所”内的瘤细胞如不能通过血脑屏障而进入颅内;最有效的使用方法尚未找到。化疗副作用化疗,其最常见的副作用是恶心和呕吐。在医学上,常将恶心和呕吐分为两类:早期和晚期。药物对控制早期的恶心和呕吐症状效果较好,而晚期的则很难控制。至少有两个原因引起恶心和呕吐:第一个原因是黏膜炎所致,主要是消化道黏膜炎症及神经系统的信号传导所致。第二个原因主要是大脑信号传导所致。恶心和呕吐通常发生在化疗后几小时,持续时间不长。持续几天的严重恶心和呕吐并不常见。病人异常恶心,呕吐超过一天,或者恶心得连流质也无法下咽时,一定要告知医生或护士。改变饮食习惯和服用止吐药能减轻这两种症状。不同的止吐药对不同的人有效,因此,在症状减轻前试用几种药是必然的,不要轻易放弃,你应继续同医生一起找出对你最有效的药。大约有一半的化疗病人在化疗前就感到情绪不稳,这叫治疗前恶心。对付治疗前恶心的最好办法是借助于放松技巧。(我们稍后再讨论)。你也可试试以下方法:1)·不要吃得太多,这样你的胃就不会感到太饱。一天中多餐少食。2)·不要在吃饭时喝饮料,必须在饭前或饭后一个小时。3)·吃喝要慢慢进行。4)·不要吃甜的、油炸的或脂肪多的食物。5)·吃冷的或室温下的食物,这样你不会闻到气味难受。6)·慢慢咀嚼食物以助于消化。7)·如果早上感到恶心,那么起床前就吃一些干食品,如麦片、烤面包或饼干。(如果你口腔咽喉疼痛或口干,就不要吃这些东西。)8)·喝冷的、干净的饮料,如苹果汁、茶或放掉气的姜汁啤酒。9)·吮食冰块、薄荷糖或酸的糖果。(如果你口腔咽喉疼痛,就不要吃这些东西。)10)·避免接触使你恶心的气味,如油烟、香烟和香水。11)·饭后坐在椅子上休息,但至少饭后两个小时才能躺下。12)·穿宽松的衣服。13)·感到恶心时,你可慢慢地做深呼吸。14)·你可通过与朋友或家人聊天、听音乐、看电影或电视来分散注意力。15)·采用办法放松一下。· 如果化疗时常常感到恶心,那么至少化疗前几小时不要吃东西。
1 历史背景 骨肉瘤恶性程度高,截肢等破坏性手术后,生存机会从未超过20%的事实[1],促使了众多的学者寻找有效的抗骨肉瘤药物,试图通过化疗以期改善骨肉瘤患者的预后。1961年Evans[2]报道17例Ⅲ期骨肉瘤(Enneking骨肉瘤分期系统)患者使用丝裂霉素C后,其中4例获得了反应;1963年Sullivan[3]报道左旋苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效;随后相继有关于环磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)等烷化剂治疗骨肉瘤的零星报道,但总体情况是烷化剂治疗骨肉瘤的疗效是不稳定和缺乏临床使用价值的。Friedman和Carter[4]复习文献后得出的结论是烷化剂对骨肉瘤的有效率在15%左右。 1972年Cortes等[5]报道阿霉素(Adriamycin,ADM)治疗13例Ⅲ期骨肉瘤,其中4例获得了较好的反应;1972年Jaffe等[6]受Djerassi用大剂量氨甲喋呤和四氢叶酸解救(High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,MTX+CFR)方案治疗进展性白血病和肺癌的启发,使用HDMTX+CFR治疗10例Ⅲ期骨肉瘤病例,其中4例获得了明显反应。随后1974年Rosen等[7]报道使用HDMTX+CFR和ADM的序贯疗法治疗13例Ⅲ期骨肉瘤,7例取得了明显效果。基于HDMTX+CFR和ADM对骨肉瘤的确切疗效和骨肉瘤截肢术后80%以上患者均会出现肺转移的事实,Rosen等[8]和Jaffe等[9]相继将这些药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规的辅助治疗,从而明显改善了骨肉瘤患者的预后,谱写了骨肉瘤治疗的新篇章。2 辅助化疗 Rosen等[7]在应用HDMTX+CFR治疗Ⅲ期骨肉瘤实践中发现,用药后转移灶水肿减轻,疼痛缓解,异常升高的碱性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase,SAP)也下降至正常范围。但是在临床观察中注意到部分病例下降至正常的SAP会在给药后2~3周内反跳,且单纯使用HDMTX+CFR可出现耐药现象,缺乏进一步取得疗效的证据。根据这一临床现象,Rosen等将HDMTX+CFR和ADM联合应用治疗骨肉瘤,每月2次,分别给予MTX或ADM,先后共治疗15例Ⅲ期骨肉瘤患者,结果将Ⅲ期骨肉瘤的平均生存期从对照组的3个月延长至15个月。又因骨肉瘤的转移和复发多发生在术后9~10个月,总疗程需1年左右,若按此方案计算,ADM的总量会超过900mg/m2,对心脏产生不可逆的损害,因而在MTX和ADM间各插入1次CY,以减少ADM的用量,具体方法是:(1)VCR 1.5mg/m2,MTX 200mg/kg。(2)CY 40~60mg/kg。(3)ADM 45mg/m2。3者交替使用,间隔2周,持续1年,这就是最早的骨肉瘤化疗方案,RosenT4方案[1]。随后相继有若干骨肉瘤辅助化疗方案应用的报道[10]。随着临床研究的深入,发现顺铂(Cisplatinum,CDP),足叶已甙(Etoposide,VP16),异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)以及博来霉素(Bleomycin),环磷酰胺(Cyclophosphamide)和放线菌素-D(Dactiomycin)BCD等。单独应用对骨肉瘤的有效率达到26%~80%,联合应用则更有效[11]。因此一系列的多药联合应用方案相应而生,如Rosen等T7[12],T10[13],T12[14],Jaffe等[15]和Bacci等[11]骨肉瘤化疗方案。其主要依据是将不同作用机制,不同毒性,对骨肉瘤有确切效果的药物按照一定的规律联合应用以提高化疗效果[11]。但是在制定和实施化疗方案时,不仅要注意所选择的药物优劣,更主要的是应理解和重视药物剂量强度(Dose Intensity)这一概念。100%的剂量强度是指患者在接受某一化疗方案时,在规定时间内准确地获得预定剂量的药物治疗,任何因素造成的剂量减少或给药延迟均会影响最终化疗效果[11]。Bramwell等[16]将98例骨肉瘤随机分为2组,一组接受ADM(25mg/m2连续3d)和CDP(100mg/m2一次给予),共6个疗程,而另一组接受HDMTX 8d后再用ADM和CDP,2组的单次ADM和CDP剂量相等,总的化疗时间亦相同,由于第2组使用了HDMTX仅进行了4个疗程化疗,使ADM和CDP剂量强度下降了44.4%,而且给药亦相对延迟,结果发现5年生存率分别是64%和51%,反映了药物剂量强度与化疗效果间的密切关系。Uchida等[17]经过67例骨肉瘤患者5年的随访发现药物剂量强度对骨肉瘤预后的影响比加入新药的影响要大。总之在不减少单位时间内单一药物剂量前提下,不同自限毒性和作用机制的药物联合应用有利于克服肿瘤细胞的异质性,减少耐药的产生,提高化疗效果[11]。3 新辅助化疗 Jaffe等[18]于1977年报道使用每周1次的HDMTX治疗13例骨肉瘤(ⅡB期4例,Ⅲ期9例),其中1例肱骨上端骨肉瘤术前接受4周的HDMTX治疗之后,ADM动脉内灌注持续6h。并结合局部放疗,发现肿瘤明显缩小,血管造影见新生血管减少,瘤染消失。肿瘤切除后行人工关节移植,术后标本与化疗前活检标本对比肿瘤细胞坏死明显,瘤灶周围有纤维膜形成,重建的肩关节功能接近正常。Rosen等[12]利用骨肉瘤患者在等待制作特殊假体的间隙,将T4方案由单纯的术后化疗改为术前开始应用,取得了明显效果,使部分患者的肢体得以保留,逐渐形成了新辅助化疗概念[13]。 新辅助化疗是术前即开始应用化疗,并根据肿瘤原发灶对化疗药物反应程度指导术后化疗方案的修正,具体的理由和优点有:(1)肿瘤的生物学研究表明,微小转移灶对化疗的敏感性比相对较大的转移灶为高,而术前化疗可使患者避免因手术输血等降低机体免疫力促进肿瘤快速生长及时间的耽搁,在第一时间内发挥对转移灶的杀灭作用;(2)尽最大可能地杀灭肿瘤原发灶,使其缩小,有利于保肢手术的进行;(3)根据化疗过程中原发灶的反应情况及时调整个体化疗方案;(4)筛选出高危病例在肿瘤可能复发或转移前接受强化治疗;(5)判断预后,术前化疗效果好,肿瘤细胞坏死率高者,术后继续接受化疗,无瘤生存的机会相对较高[13]。 最早的新辅助化疗方案由Rosen等[12]于1979年应用于骨肉瘤的治疗,它由HDMTX,ADM和BCD组成(T7方案),取得了70%的生存率,而且经过较长时间的随访,结果表明原发灶对术前化疗反应良好,肿瘤细胞坏死率大于90%者预后要比小于90%者好得多,其生存率分别是91%和38%。类似的如Bramwell等[16]和Provisor等[19]的研究均证实了术前肿瘤对化疗反应程度与预后之间的相关性。 根据肿瘤原发灶对化疗药物反应情况调整术后化疗方案是人们感兴趣的研究内容之一,Rosen等[13]1982年制定T10方案又首先进行了这方面的尝试。术前按照T7方案化疗,术后肿瘤细胞坏死率大于90%者继续用T7方案化疗,肿瘤细胞坏死率小于90%者,方案中的HDMTX由CDP所替代,平均随访45个月,无瘤生存率分别是75%和76%,二者间无明显差别。在随后的T12方案[14]中以BCD替换T10中毒性较大的ADM和CDP,若术前化疗效果不佳者,术后应用较长时间的ADM和CDP,经过5年的随访,结果表明T10与T12总疗效相同,而且术前反应良好者和差者结果亦无区别。但是Meyers等[20]和Provisor等[19]均未能发现调整术后化疗方案会明显提高对术前化疗不敏感者的生存率。而Bacci等直到1991,1993年在术后化疗中加入新药如VP16和IFO之后才取得与Rosen等类似的结果。4 术前给药途径 术前肿瘤滋养动脉内给药,可使原发灶获得比静脉给药高1.5~4倍的药物浓度,增强局部化疗效果,利于保肢术的进行,而全身血药浓度与静脉内给药相同不影响伴随的全身化疗效果[21]。 Jaffe等[15]1985年报道随机比较动脉给MTX和CDP疗效结果,发现CDP组反应良好,肿瘤细胞坏死率大于90%者为27%,而CDP组则达60%。Picci等[22]对79例骨肉瘤进行动静脉化疗的比较研究,患者相继接受CDP,HDMTX和ADM化疗,只不过一组CDP动脉内给药,而另一组3种药物均静脉内给予,单次药物剂量相同,结果表明动脉内CDP组反应良好者为78%,而另一组仅56%。Bacci等[21]对127例骨肉瘤进行术前包括2个疗程的静脉内HDMTX和一次动脉内持续72h的CDP灌注化疗,术前化疗效果良好者,术后除继续使用术前化疗药物外加用ADM,而术前化疗不敏感者,则加用ADM和BCD,63例(49%)生存6年以上,56例行保肢术,而局部复发率并不增高。66例(52%)肿瘤细胞坏死率大于90%者远期生存率达67%,明显高于肿瘤坏死率小于90%者的36%。Uchida等[17]对67例实施新辅助化疗的骨肉瘤病例超过4年以上的随访发现在术前化疗中加入一次动脉内给CDP组的生存率明显高于仅静脉内给MTX和ADM组,分别是69.5%和40.6%。上述结果说明动脉内给药可获得较高肿瘤细胞坏死率的同时,仍旧保留了肿瘤细胞坏死程度与骨肉瘤预后之间的相关性,而CDP是适宜动脉内给药的首选药物。 高温隔离肢体灌注化疗(Hyperthermic Isolated Limb Perfusion,HILP),可使肿瘤局部获得更高的药物浓度,并可结合高温发挥对原发灶的最大杀灭作用,而全身毒副作用较小。Guchelaar等[23]报道HILP时局部的CDP浓度比全身血浆CDP浓度高10~20倍,比单纯动脉给药高5倍,且在HILP过程中始终维持较高浓度。笔者等[24]于1991年开始利用HILP治疗肢体骨肉瘤,获得了较高的肿瘤细胞坏死率,并通过血铂浓度的监测发现局部浓度比全身化疗时高5倍左右,而且可以通过调整灌注结束时含药弃剩液的多少,能使血管再通之后,全身血铂浓度接近全身普通CDP化疗时的血药浓度,同时兼顾全身化疗作用。但是HILP时局部的化疗条件远优于全身化疗时的条件,因此高的坏死率是否意味着高的生存率还有待于进一步的观察[25]。5 目前存在的问题和展望 综上所述,合理,积极地进行化疗,80%左右的骨肉瘤患者的肢体能得到保留,治愈率亦由单纯手术的不足20%到现在的50%~80%。然而无论采取何种积极的治疗,总有40%左右的患者在就诊时或治疗过程中发生肺部转移,最终导致治疗失败。在目前免疫治疗和各种生物治疗未取得重大突破之前,基于化疗能使大部分病例治愈的事实,决定了怎么样增强化疗的效果,进一步提高骨肉瘤的治愈率是当务之急。 积极发现新药和加大药物强度是提高化疗效果的一个方面,更主要的是如何提高骨肉瘤细胞对化疗的敏感性,部分病例产生耐药,最终治疗失败的主要原因可能与肿瘤细胞的多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)有关。详细的MDR发生机理还不十分清楚,但是经研究证实与mdrl基因及产物P-170蛋白的过度表达有关[26]。P-170蛋白本质是一种能量依赖型外排泵,由ATP供能,能将特定的分子(包括化疗药物)从细胞内转运到细胞外[27]。尽管目前对MDR与肿瘤耐药之间的关系尚有争论,但已经发现耐药骨肉瘤细胞中确实存在高水平的mdrl基因和P-170蛋白的高度表达。幸而P-170蛋白对化疗药物的外排泵作用是特异性的,能被其它一类被称为MDR调节剂的非细胞毒性药物所竞争抑制。随着体外细胞实验中对MDR表型逆转的成功,临床上使用MDR调节剂以提高化疗的效果为期不远[28,29]。参考文献[1]Rosen G,Tan C,Sanmaneechai A,et al.The rationale for multiple drug chemotherapy in the treatment of osteogenic sarcoma.Cancer,1975,35(supple):936~945.[2]Evans AE.Mitomycin C.Cancer Chemother Rep,1961,14:1~9.[3]Sullivan MP,Sutow WW,Taylor G.L-phenylalanine mustard as a treatment for metastatic osteogenic sarcoma in children.J Pediatr,1963,63:227~237.[4]Friedman MA, Carter SK.The therapy of osteogenic sarcoma-Current status and thoughts for the future.J Surg Oncol,1972,4:482~510.[5]Cotes EP,Holland JE,Wang JJ.Doxorubicin in disseminated osteosarcoma.JAMA,1972,221:1 132~1 138.[6]Jaffe N.Recent advance in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma.Cancer,1972,30:1 627~1 631.[7]Rosen G,Suwansirikul S,Kwon C,et al.High-dose methotrexate with citrovorum factor rescue,and adriamycin in childhood osteogenic sarcoma.Cancer,1974,33:1 151~1 163.[8]Rosen G,Tan C,Exelby P,et al.Vincristine(VCR),high-dose methotrexate(HDMTX)with citrovorum factor(CF)rescue,cyclophamide(CY),and adriamycin (ADM)cyclic therapy following surgery in childhood osteogenic sarcoma.Proc Am Assoc Cancer Res,1974(abstr),15:172.[9]Jaffe N,Frei E,Traggis D,et al.Adjuvant methotrexate and citrovorum factor treatment of osteogenic sarcoma.N Engl J Med,1974,291:994~997.[10]Bacci G,Pagani P,Donati U.Adjuvant chemotherapy associated with surgery in the treatment of osteosarcoma.Itali J Orthop Trauma,1976,2:363~374.[11]Picci P,Ferrari S,Bacci G,et al.Treatment recommendation for osteosarcoma and soft-tissue sarcoma.Drug,1994,47:82~92.[12]Rosen G,Marcove RC,Caparros B,et al.Primary osteogenic sarcoma,The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery.Cancer,1979,43:2 163~2 177.[13]Rosen G,Caparros B,Huvos AG,et al.Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma:selection of posteoperative adjuvant chemotherapy based on the response of primary tumor to preoperative chemotherapy.Cancer,1982,49:1 221~1 230.[14] Rosen G.Preoperative(neoadjuvant)chemotherapy for osteogenic sarcoma:a the years experience.Othopeadics,1985,8:659~664.[15]Jaffe N,Robertson R,Ayala A,et al.Comparison of intra-arterial cisdiamminochloro-platinum Ⅱ with hign dose methotrexate and cistrovorum factor rescue in the treatment of primary osteogenic sarcoma.J Clin Oncol,1985,3:1 101~1 104.[16]Bramwell VH,Burgera M,Sneath R,et al.Comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults:the first study of the european osteosarcoma intergroup.J Clin Oncol,1992,10:1 579~1 591.[17]Uchida A,Myoui A,Araki N,et al.Neoadjuvant chemotherapy for pediatric osteosarcoma patients.Cancer,1997,79:411~415.[18]Jaffe N,Paed D,Frei E,et al.Weekly-high-dose mithotrexate-citrovorum factor in osteogenic sarcoma.Presurgical treatment of primary tumor and of overt pulmonary metadstases.Cancer,1977,39:45~50.[19]Provison AJ,Ettinger LJ,Nachman,JB,et al.Treatment of nonmetastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy:A report frome the children's cancer group.J Clin Oncol,1977,15:76~84.[20]Meyers PA,Heller G,Healey J,et al.Chemotherapy for non-metastatic osteogenic sarcoma:The Memorial Sloan-Kettering Experience.J Clin Oncol,1992,10:5~15.[21]Bacci G,Picci P,Ruggieri P,et al.Primary chemotherapy and delayed surgery(neoadjuvant chemotherapy)for osteosarcoma of the extremities.The Rizzoli's experience in 127 patients treated preoperatively with methotrexate iv (high vs moderate dose) and cisplatinum ia.Cancer,1990,65:2 539~2 553.[22]Picci P,Bacci G,Ferrari S,et al.Local recurrence after limb salvage procedures for osteosarcoma:Correlation with margins and chemotherapy induced necrosis.J Bone Joint Surg(Am),1993,57(supp12):211~216.[23]Guchelaar HJ,Hoekstra HJ,De Vries EGE,et al.Cisplatin and platinum pharmacokinetics during hyperthermic isolated limb perfusion for human tumors of the extremities,Br J Cancer,1992,65:898~902.[24]夏贤良,杨迪生,范顺武,等.下肢骨肉瘤高温隔离灌注化疗初步报告.中华骨科杂志,1994,14:645~648.[25]杨迪生,范顺武,陶惠民,等.高温隔离灌注化疗在下肢骨与软组织肉瘤保肢治疗中的价值与限度.中国矫形外科杂志,1994,14:347~349.[26]Goldstein LJ.Clinical reversal of drug(Revirw).Curr Prob in Cancer,1995,19:65~124.[27]Ling V,Charles F,Kettering P.P-glycoprotein and resistance to anticancer drugs(review).Cancer,1992,69:2 603~2 609.[28]Lum BL,Fisher GA,Brophy NA.Clinical trial of modulation of multidrug resistance.pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations.(review).Cancer,1993,72(suppl 11)3 502~3 514.[29]Brach DPA,Massara FM,Besenzon L,et al.Treatment of metastatic osteosarcoma with verapamil,cyclosporine and chemotherapy.Acase report.Itali Minerva Pediatr,1995,47:147~151.
2009年8月,由同济大学附属第十医院(简称十院)骨科牵头,联合各学科共同创建了同济大学骨与软组织肿瘤诊疗中心。2011年5月,十院骨科成功举办骨肉瘤基础研究高级研讨会,成立同济大学骨肿瘤研究所。2013年3月,经上海卫生局批准,上海市骨肿瘤研究所正式挂牌成立,是国内目前唯一两家骨肿瘤专业科研机构之一。http://www.shbonetumor.com/